摘要:人类体内有20000多个基因,但它们都是有用的吗?本期,未止科技给大家带来一项基因组学的研究突破,颠覆我们对DNA作用的认知。

人类体内有20000多个基因,但它们都是有用的吗?本期,未止科技给大家带来一项基因组学的研究突破,颠覆我们对DNA作用的认知。

在上世纪50年代,科学家们首次提出了“中心法则(central dogma)”的概念:遗传信息从DNA传递给RNA,再从RNA传递给蛋白质,即完成遗传信息的转录和翻译的过程。这是目前为止公认的、所有细胞结构的生物都遵循的法则。

人体中75%的DNA都是无用的“垃圾”?最新研究或将颠覆我们对基因组的认知-ScienceLondon未止科技在当时,大家普遍认为:基因组中所有的DNA都是蛋白质的编码 - 也就是说所有DNA最终都会被翻译成蛋白质,用来执行特定的功能。然而,到了70年代,科学家们逐步证实了生物体内的基因组只有很少一部分用来编码蛋白质 - 比如人类只有2%【1】。

大家首先意识到,非编码(non-coding)DNA虽然不能转录成蛋白质,但还是具有一定功能。比如内含子(intron)可以在转录时调控基因表达,端粒(telomere)可以控制细胞的衰老等等。然而,在70年代,科学家们依旧认为,除去这些“有用”的非编码DNA,90%都是“垃圾”(junk DNA,即在生命活动中没有任何作用)【2】。

在结构精巧的生物体内,为何会存在毫无意义的、数量巨大的“垃圾”呢?难道仅仅是进化遗留的产物吗?科学家们开始重新审视“垃圾DNA”的作用。到了2010年左右,许多研究证明:这些“垃圾DNA”也是有用的,比如它们可以塑造你的脸型【3】。《Inside the human genome》一书就试图去解释为何我们的基因组中会包含如此多的“垃圾”。

科学家们围绕“到底有多少DNA是有用的?”这个话题持续争论了几十年,成为了基因组学领域一个未解之谜。直到2012年,一个重量级的研究组织 - Encyclopedia of DNA Elements(ENCODE)集结了世界顶尖科学家,并耗费了4亿美元来研究这个问题,最终得出了结论:“人类基因组中,80%的DNA都是有作用的。”【4】这项权威的研究似乎已经盖棺定论了 - 至少没人有足够的证据(或者说足够的钱)去反驳这个结论,争论的声音也渐渐平息下来。

但有些科学家偏偏就是“不信邪”- 比如这位来自美国休斯顿大学的Dan Graur教授。他认为,ENCODE对“有用(functional)”的定义无法说服他 - ENCODE将所有展现出“生物化学活性”的DNA定义为“有用的” - 比如编码DNA可以转录成RNA,那么编码RNA就是“有用的”。他认为:如果一段DNA是有用的,那么它必须从进化学的角度上展示出作用。并且,如果一个突变扰乱了这段DNA,就会产生有害的作用。

人体中75%的DNA都是无用的“垃圾”?最新研究或将颠覆我们对基因组的认知-ScienceLondon未止科技Graur教授决定从进化学的角度重新去审视“到底有多少DNA是有用的”(从他的造型来看,的确是准备严肃地解决这个问题)。

我们都知道,当DNA复制时,基因突变会随机在我们体内产生。而我们的后代有几率继承各种突变后的基因。如果我们的后代不幸继承了有害的基因,那么他们在生育后代之前死亡的几率会更大 - 从进化学的角度来看,这阻止了有害基因在种群内的蔓延。

如果说大多数基因都是有用的,那么我们积累的有害突变就会大大增多 - 我们后代继承这些突变的概率也会上升,他们的死亡率也就随之提高!那么问题就来了:后代死亡率过高,人口就会不断减少,人类种群不就灭亡了吗?唯一的办法就是 - 多生孩子!

也就是说,当我们基因组中“有用”的DNA比例越高,我们就需要更高的生育率去填补有害基因突变带来的死亡率,从而保证种群的延续。

因此,Graur教授综合了人类基因组大小、有害基因突变率、人口生育率等一系列因素,构建了一个数学模型,分析了生育降低(有害突变导致的)与“有用”基因比重的关系 - 这被称为”mutational load“。

根据模型的计算,Graur教授有了惊人的发现:如果我们的基因组是100%具有功能性的,那么每对夫妻必须生育1000万个孩子才能抵消有害基因带来的人口衰减!而且,这1000万个孩子中的大多数都会死去。

如果按照ENCODE得出的结论进行反推,会出现什么结果呢?Graur教授证明,如果80%的基因组是有用的,那么每对夫妻需要生育15个孩子 - 13个会死亡或者失去生育能力。

看起来,这明显有悖我们的常识。根据资料记载,在过去20万年里,平均每对人类夫妻只会生育2.1-3个孩子。【6】

综合各项数据进行验证后,Graur教授终于得到了结论:人类的基因组或许只有8%-14%是具有功能性的,而且这个比例不会超过25%。换句话说,保守估计我们的基因组中75%的DNA都是没有任何功能的“垃圾”!

Graur教授的论文一经发表,立刻引起了学术界很大的反响。爱丁堡大学的Ponting教授表示,这项发现与他们在2014年的一项研究非常接近 - 当时,他们得出的结论是只有8%的DNA是具有功能性的。

事实上,Graur教授的研究并不能说服所有科学家。其中一个核心的问题在于:某些基因的功能可能与它们的序列无关。即使突变产生,也不会影响它们的作用。而我们不清楚这些DNA究竟占多少比例。更有研究指出,我们同时携带者编码DNA和非编码DNA的突变,尽管进化过程会抹除一些最有害的,但这并不能阻止它们在人类基因组中聚集。

我们还需要一点时间去彻底解决这个几十年的谜团。不过,相信Graur教授的研究会引起更多人的关注,让大家重新正视“垃圾DNA”的问题,从而开辟更多人类基因组的研究手段,取得更多医药研发的突破!

【1】Elgar G, Vavouri T; Vavouri (July 2008). "Tuning in to the signals: noncoding sequence conservation in vertebrate genomes".?Trends Genet.?24?(7): 344–52.

【2】http://judgestarling.tumblr.com/post/64504735261/the-origin-of-the-term-junk-dna-a-historical

【3】https://www.newscientist.com/article/dn24462-your-face-may-have-been-sculpted-by-junk-dna/

【4】https://www.newscientist.com/article/mg21528810-300-the-ever-deepening-mystery-of-the-human-genome/

【5】Dan Graur; An upper limit on the functional fraction of the human genome.?Genome Biol Evol2017 evx121.

【6】https://ssl.uh.edu/news-events/stories/2017/JULY%2017/07142017Graur-functional-genome.php