摘要:对于晚期肺癌患者来说,如果有EGFR突变是非常“幸运”的,可以吃不少的靶向药,比如易瑞沙、特罗凯、凯美纳以及牛逼到爆的AZD9291。吃这些靶向药,副作用不算太大,大部分患者不会有太明显的不适感,基本和正常人完全一样,生活很舒服,甚至看不出来是肿瘤患者。

文章转自微信号“咚咚癌友圈”

对于晚期肺癌患者来说,如果有EGFR突变是非常“幸运”的,可以吃不少的靶向药,比如易瑞沙、特罗凯、凯美纳以及牛逼到爆的AZD9291。吃这些靶向药,副作用不算太大,大部分患者不会有太明显的不适感,基本和正常人完全一样,生活很舒服,甚至看不出来是肿瘤患者。

但是,这些靶向药一代一代吃下去,终究会耐药,耐药之后该咋办呢?

这两年,以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世,屡登头条,被称为“抗癌神药”。最新的临床数据表明:PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%,翻了4倍,神!

既然免疫治疗这么好,那么,靶向药耐药之后,可不可以用PD-1抗体治疗呢? 如果可以的话,用靶向药先控制几年,再用免疫治疗药物控制几年,挺好!

不过,理想很丰满,现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实:

对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说,靶向药耐药之后,再使用PD-1抗体药物,效果不好,甚至存在爆发进展的风险!

28位患者的回顾性研究:有效率3.6%

2016年,美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]:28位有基因突变的非小细胞肺癌患者(包括22位EGFR突变和6位ALK融合,82%的患者用过靶向药之后耐药),使用PD-1抗体进行治疗,只有一位患者有效,有效率3.6%。作为比较,他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据,有效率23.3%。具体数据如下:

EGFR耐药后选择PD-1?效率低,还会有恶化风险!-ScienceLondon未止科技

28位患者里面只有一位有效,这个概率也太低了!不过,下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。

25位患者的回顾性研究:有效率20%

最近,日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]:25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者,使用PD-1抗体进行治疗,总的有效率20%。

值得一提的是,发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面,有8位属于T790M突变,只有一位有效,有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体,2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下:

 

EGFR耐药后选择PD-1?效率低,还会有恶化风险!-ScienceLondon未止科技

 

以上这两组数据,患者数量都比较少,没有直接的对照组,而且都是回顾性研究,仅供参考。下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验,相比来说,更科学可信一些。这些数据说明了一个问题:肺癌患者靶向药耐药之后,使用PD-1或者PD-L1抗体,效果不比化疗好。

82位患者:PD-1抗体和化疗效果差不多

2015年10月,权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS:这个大型三期临床试验很重要,证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面,均优于化疗药物多西他赛,这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。

但是,在对这582位患者进行亚组分析的过程中,研究人员发现:有82位EGFR突变的肺癌患者,44位接受PD-1抗体Opdivo治疗(其中29位患者用过靶向药),38位使用化疗药物多西他赛治,结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异,甚至效果还差一些。

 

EGFR耐药后选择PD-1?效率低,还会有恶化风险!-ScienceLondon未止科技

HR的结果大于1说明,多西他赛的效果更好些?

另外85位患者:PD-1抗体和化疗效果还是差不多

 

2017年1月,权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab(T药)对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4],一共招募了1225位患者,其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者,42位接受PD-L1抗体治疗,43位使用多西他赛。结果如下:

 

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PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些

EGFR突变的患者可能存在治疗爆发进展的风险

除了效果更差,有些临床数据提示:EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。

最近的一项临床数据发现:10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后,两位出现了爆发性进展,两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里:什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!

所以,靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好,跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说:靶向药耐药的患者,PD-1抗体有效的例子确实不多。

不过,靶向药耐药之后,可选的治疗方案也不多,一旦化疗无效或者耐药,后续几乎无药可用,PD-1抗体有效率这么低,要不要用呢? 这是个问题!

参考文献:

[1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1 Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res, 2016. 22(18): p. 4585-93.

[2]Haratani, K., et al., Tumor Immune Microenvironment and Nivolumab Efficacy in EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Based on T790M Status after Disease Progression During EGFR-TKI Treatment. Ann Oncol, 2017.

[3]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.

[4]Rittmeyer, A., et al., Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2017. 389(10066): p. 255-265.